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      肺癌丨精准医疗,针对ALK阳性的靶向治疗

      来源:发布时间:2021-04-19

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                              肺癌丨精准医疗,针对ALK阳性的靶向治疗

      2007年,Hiroyuki Mano博士首次在日本肺癌患者中发现间变性淋巴瘤激酶(ALK)基因与棘皮动物微管相关蛋白样-4EML4)基因融合

      为晚期NSCLC的治疗提供了新的选择和方向。


      ALK基因与众多受体酪氨酸激酶(RTKs)共享信号传导途径,在ALK基因重排的情况下,该融合基因编码产生的嵌合蛋白含有EML4的氨基端

      ALK的羧基端,该羧基端包括ALK的整个胞内酪氨酸激酶(TK)结构域,该结构域的异常表达通过自身磷酸化活化下游RAS/MAPKPI3K/AKT

      JAK/STAT3等通路,从而引起细胞向恶性转化,使细胞增殖不受控制。


                                                  LK篇概要

      靶向治疗

      克唑替尼(一代)

      1. PROFILE 1007研究:二线,克唑替尼 vs 化疗,PFS为7.7 vs 3.0个月,ORR为65% vs 20%

      2. PROFILE 1014研究:一线,克唑替尼 vs 化疗,ORR为74% vs 45%,校正OS为59.8 vs 19.2个月

      3. PROFILE 1029研究(中国人群):一线,研究设计、研究结果与PROFILE 1014相似

      阿来替尼(二代)

      4. ALEX研究:一线,阿来替尼 vs 克唑替尼,PFS为25.7(研究者评估34.8个月) vs 10.4个月,颅内ORR为81% vs 50%

      赛瑞替尼(二代)

      5. ASCEND-3研究:二线,合并脑转移组、无脑转移组ORR为57.1% vs 74.7%,OS为36.2 vs 55.3个月

      6. ASCEND-4研究:一线,赛瑞替尼 vs 化疗,PFS分别为16.6 vs 8.1个月,颅内ORR为72.7% vs 27.3%

      7. ASCEND-8研究:一线,减量(450mg随餐)不减效[ASCEND-4研究(750mg)副作用明显],3年OS率高达93.1%

      布加替尼(二代)

      8. ALTA-1L研究:一线,布加替尼 vs 克唑替尼,PFS分别为24.0 vs.11.0个月,颅内ORR为78% vs26%

      恩莎替尼(国产)(二代)

      9. 一项II研究:二线,ORR为52%,PFS为9.6个月,颅内ORR为70%

      10. eXalt 3 研究:一线,恩莎替尼 vs 克唑替尼,PFS为25.8 vs. 12.7个月,颅内ORR为54% vs 19%

      劳拉替尼(三代)

      11. CROWN研究:一线,劳拉替尼 vs 克唑替尼,12个月时PFS率为78% vs 39%[风险比:0.28];颅内ORR为82% vs 23%,CR高达71%

      TPX-0131(四代)

      12. 临床前研究:ALK复合突变是劳拉替尼的主要耐药机制,TPX-0131对复合耐药突变敏感

      耐药机制

      13. 第二代能克服克唑替尼的大多数耐药突变,第三代对G1202R较为敏感,复合耐药突变几乎对所有耐药




      基本情况


      临床病理特点
      ALK基因重排在NSCLC的总体发生率约为4%,常见于年轻、不吸烟/轻度吸烟、其他致癌基因驱动突变缺乏的肺腺癌(尤其是印戒细胞癌)。
      检测方法
      目前ALK融合突变检测方法包括免疫组织化学(IHC)、荧光原位杂交(FISH)、RT-PCRNGS
      亚型分析-了解


      image.png

      非EML4-ALK个案报道ALK TKI疗效与EML4-ALK相近或更好,也有少部分报道与原发耐药有关。EML4-ALK占90%-95%,

      亚型包括:E4; A20(2.34%),E12; A20(1.56%),E13; A20(V1)(40.63%),E6; A20(V3)(36.75%),E20; 

      A20(V2)(7.81%),E14; A20(V7)(0.78%),E18; A20(V5′)(1.56%),E15; A20(0.78%),E2; A20(V5)(0.78%),E5;

       A20(0.78%),E17; A20(1.56%),E3; A20(0.78%),E21; A20(2.34%),少见非A20有:E18;A17,E6; A17,E6;

       A18,E6; A19;E13; A19等。日本的一项回顾性研究发现35例接受克唑替尼治疗的ALK阳性肺癌患者中,EML4-ALK变体1(V1)


      靶向治疗


      克唑替尼(Cizotinib


      PROFILE 1007研究[1](二线)一项三期、开放试验,在347例接受过一次铂类药物治疗的局部进展或转移性ALK-阳性肺癌患者中比

      较了克唑替尼和化疗的疗效。化疗组患者出现疾病进展时,可以交叉进入克唑替尼治疗组克唑替尼及化疗组的中位无进展生存期分别

      为7.7 vs 3.0个月,缓解率为65% vs 20%。中位总生存期无明显差异。

      image.png

      PROFILE 1014研究[2](一线)一项开放性、三期临床试验,比较克唑替尼与化疗对343例既往未接受过针对晚期肺癌的全身治疗ALK

      阳性的晚期非鳞状细胞的NSCLC患者的疗效。这些患者随机分为两组,分别接受克唑替尼治疗(250 mg口服,每天2次),或者接受静

      脉化疗(培美曲赛500 mg/m2+顺铂75 mg/m2,或卡铂,曲线下面积目标为5~6 mg/(ml·min),每3周一个疗程,共6个疗程)。

      对于化疗组的患者,在出现疾病进展后,允许他们转入到克唑替尼治疗组。本试验的主要终点是无进展生存期。

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      研究结果:克唑替尼组的无进展生存期较化疗组显著延长(中位值,10.9个月对7.0个月)。两组的客观缓解率分别为74%和45%(P<0.001)

      两组的中位总生存期均未达到(克唑替尼组的死亡风险比为0.82)。克唑替尼组的1年生存率为84%,化疗组为79%。克唑替尼组最常见的不

      良事件包括视觉障碍、腹泻、恶心以及水肿。化疗组最常见的不良事件为恶心、乏力、呕吐和食欲下降。与化疗相比,克唑替尼可以显著减

      轻肺癌的相关症状并大幅提高生活质量。


      2018年,《J Clin Oncol》公布了最终OS结果[3]。克唑替尼组和化疗组的中位随访时间分别为45.7个月(95%CI,42.7-48.8个月)和45.5个

      月(95%CI,43.4-49.1个月)。两组患者的风险比HR为0.760,但无统计学意义(P=0.0978),克唑替尼组的中位OS未达到(NR),化疗组的中位OS为47.5个月。



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      PROFILE 1029研究[4]一项随机、开放、双臂III期临床研究,旨在评价在东亚人群(主要是中国人群),克唑替尼一线治疗

      既往未经过系统性治疗的ALK阳性NSCLC患者的疗效和安全性。PROFILE 1029试验的研究设计与PROFILE 1014相似,研究结

      果再次证实:与标准含铂类化疗药物相比,克唑替尼一线治疗能够显著延长ALK阳性晚期NSCLC东亚患者的无进展生存期(PFS)。


      阿来替尼(Alectinib


      ALEX研究[5](一线)是一项国际性、随机、开放标签的3期试验,在包括无症状CNS转移患者、既往未经治疗的晚期ALK阳性

      NSCLC患者中,比较了阿来替尼(600 mg,每日2次)与克唑替尼(250 mg,每日2次)主要终点是无进展生存期。

      研究结果:数据截止2017年2月,克唑替尼组和阿来替尼组的中位随访期分别为17.6个月和18.6个月(164起事件)在布加替尼组和

      克唑替尼组中,12个月无进展生存率分别为68.4% vs 48.7%,ORR分别为82.9% vs 75.5%;独立审核委员会判定的中位无进展生

      存期分别为25.7个月和10.4个月(风险比,0.47)在有可测量病变的患者中,经证实的颅内缓解率分别为81% vs 50%。阿来替尼

      组3~5级不良事件的发生率较低(阿来替尼组41% vs. 克唑替尼组50%)。

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      赛瑞替尼Ceritinib

      ASCEND-3研究[6](二线)是一项II期,单臂研究,评估了既往接受≤3种化疗方案且未接受ALK-TKI治疗的患者的疗效及安

      全性。根据是否合并脑转移,将124例患者分为两组,分别接受色瑞替尼治疗,合并脑转移组、无脑转移组ORR为57.1% vs 74.7%,

      PFS为10.8vs19.6个月,OS为36.2vs55.3个月。最常见的不良反应包括腹泻(85.5%)、恶心(78.2%)、呕吐(71.8%)、食欲降低(55.6%)

      及谷丙转氨酶升高(52.4%)。


      ASCEND-4研究[7](一线)一项随机、开放标签的III期临床研究,评估一线赛瑞替尼对比化疗治疗晚期ALK阳性NSCLC的疗效。研究入

      组的376例患者为未接受过治疗,免疫组化证实为ALK阳性的晚期非鳞NSCLC,中位年龄54岁。按1:1比例将患者随机分配进色瑞替尼治疗组(n=189)

      和传统化疗组(n=187)。色瑞替尼治疗组给药:色瑞替尼750 mg/天;其中有59例存在脑转移;化疗组给药:培美曲塞500mg/m2+顺铂

      75mg/m2或卡铂AUC 5-6,四周期后培美曲塞维持治疗。按照WHO PS、脑转移和继往新辅助/辅助化疗情况将患者分层。若化疗出现疾病进

      展可允许患者交叉进入色瑞替尼组(交叉治疗n=80)。

      研究结果:色瑞替尼组的中位药物暴露时间为66.4周,而化疗组仅有26.9周。中位随访持续时间19.7个月(自随机化至截止日),研究实现

      了主要目的。在赛瑞替尼组和化疗组中,PFS分别为16.6 vs 8.1个月,ORR分别为72.5% vs 26.7%;中位DOR分别为11.1 vs 23.9个月。

      对于基线脑转移可测量以及≥1次基线后评估的患者颅内ORR分别为72.7% vs 27.3%。另外,期中分析只完成了42.3%的需要事件,OS数

      据未成熟(HR=0.73, P=0.056)。最常见的不良事件(>50%)在色瑞替尼组为腹泻(85%)、恶心(69%)、呕吐(66%)以及ALT(60%)和AST升高(53%)。


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      ASCEND-8研究[8](一线,亚洲数据)


      在ASCEND-4研究中,塞瑞替尼750mg空腹的疗效显著。但使用750mg空腹剂量,有很多患者因为毒性而暂停药物或者进

      行减量。ASCEND-8研究的设计是要看看减少剂量之后,对塞瑞替尼的疗效和安全性产生了什么样的影响。

      ASCEND-8是一个随机对照临床试验、对照组采用了750mg空腹模式,然后再加上两个试验组,一组是600mg,一组是450mg

      。600mg组和450mg组与750mg最大的不同在于塞瑞替尼是在餐后随餐来使用。所以在这样的剂量下我们主要是看食物对这个药

      物的影响,是不是有了随餐服用之后能够延缓药物的吸收,让低剂量随餐来达到更好的效果和减少它的毒性。


      image.png

      最新结果显示,ASCEND-8研究中的亚洲亚组,塞瑞替尼450 mg/d随餐组3年PFS率高达58.9%。目前最长随访时间已经超过38个月,

      经盲法独立评审委员(BIRC)评估,塞瑞替尼450mg随餐组的中位PFS和中位总生存期(OS)仍未达到,3年OS率高达93.1%。塞瑞

      替尼450 mg/d随餐组的DCR高达96.6%,ORR高达82.8%。

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      安全性方面,和750mg空腹组相比,450mg随餐组可显著降低胃肠道AE发生率。450mg随餐组、600mg随餐组和750mg空腹组任意级

      别胃肠道AE(恶心、腹泻和呕吐)的发生率分别是82.8%、78.9%和96.2%。三组中各有1例(3.4%)、1例(5.3%)和2例(7.7%)患者

      发生3/4级胃肠道AE。

      ASCEND-8研究[9](一线,全球数据)2020年WCLC会议公布了意向治疗(ITT)人群中位随访37.65个月后的更新数据。至2020

      年3月6日研究结束时,全分析集共包括306名经治和初治的患者,其中疗效分析包括198名初治患者(450mg随餐组,n=73;600mg

      随餐组,n=51;750mg空腹组,n=74)。三组经研究者评估的客观缓解率(ORR)和疾病控制率(DCR)均较高,其中450mg随餐

      组的ORR达到75.3%,DCR为94.5%;750mg空腹组的ORR为78.4%,DCR为93.2%450mg随餐组和750mg空腹组的ORR和DCR

      相似,但是450mg随餐组的缓解持续时间(DoR)更长,两组分别是未达到和25个月。

      image.png

      脑转移:在基线无脑转移的患者中,450mg随餐组和750mg空腹组的ORR和DCR相当(ORR:79.6% vs 84.9%;DCR:89.8% vs 96.2%)

      而在基线就有脑转移患者在接受塞瑞替尼450mg随餐组和750mg空腹组中基线脑转移患者的ORR分别是75.0%和52.4%,DCR分别是91.7%

      和76.2%。对于基线有脑转移患者,450mg随餐方案和750mg空腹方案同样获得较好缓解,而且450mg随餐组在数值上有更好的趋势。


      布加替尼Brigatinib

      ALTA-1L研究[10](一线)一项开放标签的多中心、随机、3期试验在既往未接受过ALK抑制剂治疗的ALK阳性NSCLC患者中,比较了布

      加替尼和克唑替尼的疗效和安全性将既往未接受过ALK抑制剂治疗的晚期ALK阳性NSCLC患者随机分组(275例),分别接受布加替尼每日1次、

      每次180 mg(包括7日的90mg导入期)治疗,或者克唑替尼每日2次、每次250 mg治疗。主要终点为无进展生存期,次要终点包括客观缓解

      率和颅内缓解。

      研究结果:第一次期中分析时(99起事件),布加替尼组和克唑替尼组的中位随访时间分别为11.0个月和9.3个月。在布加替尼组和克唑替尼

      组中,12个月无进展生存率分别为67% vs 43%,ORR分别为71% vs 60%;在有可测量病变的患者中,经证实的颅内缓解率分别为78% vs 

      29%。最常见不良事件为胃肠道症状、血肌酸激酶水平升高和血谷丙转氨酶水平升高。


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      2020年J Clin Oncol发表了 ALTA-1L研究的第二次中期分析数据[11]布加替尼组和克唑替尼组的中位随访时间分别为24.9个月

      和15.2个月。PFS分别为24.0 vs.11.0个月(HR0.49,BIRC评估)[研究者评估的PFS为29.4vs9.2个月]ORR分别为74% vs 62%

      ;在有可测量病变的患者中,经证实的颅内缓解率分别为78% vs26%。

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      恩莎替尼


      一项II研究[12](二线)2019年12月31日,Lancet Respir Med上发表了盐酸恩莎替尼中国Ⅱ期注册临床研究结果,该研究是由广州中山大学

      肿瘤医院张力教授牵头发起。入组了160例克唑替尼治疗耐药后的晚期或转移性ALK阳性NSCLC患者,给予恩莎替尼225mg QD治疗方

      案(空腹或与食物同服),主要研究终点为独立评审委员会评估的客观缓解率(ORR)。

      研究结果:恩莎替尼治疗克唑替尼耐药后总体人群IRC-ORR为52%(95%CI,43-60),疾病控制率(DCR)为93%(95%CI,88-97)。

      研究者评估的中位无进展生存期为9.6个月(95%CI,7.4-11.6)。颅内疗效:40例脑转移基线可测量的患者中,颅内客观缓解率(iORR)

      为70%(28/40;95% CI,53-83),颅内疾病控制率(iDCR)为98%(39/40;95 CI,87-100),恩莎替尼对颅内有显著的疗效。



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      安全性:与治疗相关的最常见的不良事件是皮疹(56%)、ALT升高(46%)、AST升高(41%)、肌酐升高(19%)、便秘(18%)、瘙痒(18%)和面部

      水肿(16%)。36例(23%)患者发生了与治疗相关的3级不良事件,未报告与4级治疗相关的不良事件。


      eXalt 3 研究[13](一线)是一项全球开放多中心随机对照Ⅲ期一线临床研究,实验组为恩沙替尼225mg QD方案,直至疾病进展;对照组为

      克唑替尼250mg BID方案,直至疾病进展,两组之间不允许交叉。2020年WCLC会议上发表的III期eXalt3试验结果显示,与克唑替尼相比,

      恩沙替尼的中位PFS明显更长(25.8 vs. 12.7个月;P =0.0003)。在改良的ITT人群中,恩沙替尼的中位PFS尚未达到,而克唑替尼则为12.7个

      月。在改良的ITT人群中,恩沙替尼和克唑替尼的ORR分别为75%和67%;在有脑转移的患者中,恩沙替尼的颅内ORR为54%,克唑替尼为19%



      劳拉替尼(Lorlatinib

      NEJM丨ALK阳性,三代药劳拉替尼大幅度改善PFS


      CROWN研究[14](一线)我们开展了一项全球性、随机、3期试验,本试验纳入了既往未因转移性疾病接受过全身性治疗的296例晚期ALK阳

      性NSCLC患者,并比较了劳拉替尼和克唑替尼的疗效。

      研究结果:1. 在劳拉替尼组和克唑替尼组中,12个月时PFS率为78% vs 39%,疾病进展或死亡的险比为0.28ORR为76% vs 58%

      2. 脑转移,在有可测量的脑转移的患者中颅内缓解率分别为82% vs 23%,劳拉替尼组71%的患者达到了颅内完全缓解。3. 劳拉替尼组最常

      见的不良事件包括高脂血症、水肿、体重增加、周围神经病和认知受影响。劳拉替尼组的3级或4级不良事件(主要是血脂水平改变)数量

      超过克唑替尼组(72% vs. 56%)。两组分别有7%和9%的患者因不良事件停止治疗。

      TPX-0131

      2020年AACR会上,Turning Point Therapeuti公司的崔景荣博士公布了有关第四代ALK抑制剂TPX-0131的临床前数据[15],崔景

      荣博士也是第一代ALK靶向药克唑替尼的发明人。

      第二代ALK抑制剂能够克服克唑替尼的大多数耐药突变(如L1196M, G1269A、F1174L),但溶剂前沿突变如G1202R将会引起一二代ALK抑

      制剂普遍耐药。第三代ALK抑制剂劳拉替尼对G1202R较为敏感,但对复合耐药突变(如G1202R/L1196M)却并不敏感

      TPX-0131是一个紧凑的大环结构,便于与作用位点L1196、G1202等一系列管家基因突变的结合,发挥其作用效果,具有抑制野生型和突变

      型ALK耐药突变,包括溶剂前沿突变(G1202R)、守门突变和和复合突变(图1)。


      image.png

              表1 TPX-0131激酶对野生型和突变体ALKs的活性


      对于L1198F、G1202R、G1269A、以及野生型ALK,TPX-0131都具有比其他TKI更低的IC50值(表2),意味着四代ALK的TPX-0131在

      这些靶点的敏感性更高、效果更好,甚至可能会影响到一线、二线及三线药物布局。但是,值得注意的是,TPX-0131对I1171N、I1171S、

      I1171T、G1269S的结果并不理想,反而二、三代ALK-TKI对此更为敏感、效果更好(表2)。


      image.png

      TPX-0131是一系列EML4-ALK复合突变最有效的抑制剂,而第1代、第2代和第3代ALK药物均表现为较低的活性和敏感性(表3)。image.png

      ALK耐药机制


      ALK依赖性耐药:ALK激酶结构域耐药突变,ALK基因拷贝数扩增。
      非ALK依赖性耐药:细胞内旁路激活(如EGFR突变或磷酸化,KRAS突变和c-KIT扩增),组织学、表型等其他改变。
      第一、二代ALK TKI耐药


      肺癌ALK重排耐药大揭秘,耐药后如何治疗?


      第二代ALK抑制剂能够克服克唑替尼的大多数耐药突变(如L1196M, G1269A、F1174L),但溶剂前沿突变如G1202R将会引起一二代ALK

      抑制剂普遍耐药。第三代ALK抑制剂劳拉替尼对G1202R较为敏感。



      image.png

      第三代ALK TKI耐药


      Satoshi Yoda等[17]使用二代测序检测了20名劳拉替尼耐药的ALK阳性肺癌患者组织样本,其中7名患者检出ALK复合突变,

      提示ALK复合突变是劳拉替尼的主要耐药机制。



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