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      【Cancer Discover】TAK-788用于EGFR外显子20插入突变...

      来源:发布时间:2021-04-20

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      表皮生长因子受体(EGFR)外显子20插入(ex20ins)突变是一种罕见的非小细胞肺癌(NSCLC)突变,目前尚无有效的靶向治疗

      Mobocertinib(TAK-788)是不可逆的小分子EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKI),近期,评估Mobocertinib用于经治的EGFR ex20ins

      突变晚期NSCLC疗效和安全性的Ⅰ/Ⅱ期临床试验结果在Cancer Discover发表,Mobocertinib(160mg/D)治疗的客观缓解率(ORR)

      为43%,中位缓解持续时间(DOR)为14个月,中位无进展生存期(PFS)为7个月,治疗相关不良事件可控可接受。

      image.png

      研究背景

      EGFR ex20ins突变约占NSCLC EGFR突变的4%~12%,目前尚无针对性的靶向药物用于治疗这种罕见突变NSCLC。EGFR ex20ins

      突变的结构、临床前和临床特征表明,其激活EGFR激酶结构域的作用独特,缺少EGFR 外显子21 L858R突变和外显子19缺失突变的

      典型结构性变化,导致目前获批用于EGFR常见突变NSCLC的第一、第二和第三代EGFR TKIs的疗效不佳。因此,对于此类突变患者,

      鉴定具有治疗活性的EGFR TKIs和其他治疗策略一直是研究热点。

      由于尚无获批的靶向治疗药物,EGFR ex20ins突变NSCLC患者目前只能接受化疗、免疫治疗或用于其他EGFR突变的TKIs治疗。

      然而,EGFR ex20ins突变晚期NSCLC患者接受第一和第二代EGFR TKIs治疗的反应率不足30%,无进展生存期(PFS)≈3个月;

      一线全身含铂双药化疗的治疗反应率为50%~63%,多数患者于6个月内出现疾病进展,中位PFS 4.1~6.4个月;未经选择的NSCLC

      患者接受多西他赛单药二线治疗的客观缓解率(ORR)为14%,中位PFS为3.0个月,中位DOR约为6个月,雷莫芦单抗+多西他赛联

      合治疗的ORR为23%,中位PFS为4.5个月;携带EGFR ex20ins突变的非初治NSCLC患者似乎不能从免疫检查点抑制剂治疗中获益,

      ORR为0%,中位PFS为2个月;Poziotinib是第三代EGFR TKI,体外研究显示可有效抑制EGFR ex20ins突变,但治疗EGFR ex20ins

      突变NSCLC患者的疗效有限,ORR只有15%~19%,中位PFS为4~6个月,中位DOR为7.4个月,另一个第三代EGFR TKI奥希替尼采

      用高于获批剂量(160mg/日)二线及二线后治疗EGFR ex20ins突变NSCLC显示了一定临床疗效,ORR为25%,中位PFS为9.7个月,

      中位DOR为5.7个月;最近的一项临床前研究中,选择性EGFR ex20ins抑制剂DS-2087b能抑制表达EGFR ex20ins的Ba/F3细胞增殖,

      并具有一定选择特异性;Tarloxotinib是一种低氧激活的泛ERBB激酶抑制剂前体药物,在EGFR ex20ins突变NSCLC中显示了临床前疗效,

      但在一项小型Ⅱ期研究中的ORR为0%(最佳缓解为6/11例患者病情稳定);Amivantamab是靶向EGFR和MET的双特异性抗体,用于

      EGFR ex20ins和其他EGFR突变的NSCLC患者,临床前和早期临床数据支持Amivantamab具有治疗作用,研究者评估的ORR为36%,

      中位PFS为8.3个月。

      Mobocertinib是不可逆小分子EGFR TKI,选择性靶向EGFR和HER2(ERBB2)外显子20插入突变。Mobocertinib及其二种活性代谢

      物AP32960和AP32914对抑制EGFR几乎等效。Gonzalvez的临床前研究描述了Mobocertinib的结合特性及其对EGFR ex20ins突变细

      胞系和肿瘤模型的治疗作用。

      研究方法

      这是一项Ⅰ/Ⅱ期剂量递增/扩展研究,拟评估Mobocertinib治疗NSCLC患者的安全性、耐受性和治疗活性,尤其是对EGFR ex20ins

      突变晚期NSCLC的治疗活性。剂量递增研究中确定了Mobocertinib(160mg/d)作为Ⅱ期研究的推荐剂量和最大耐受剂量。扩展期

      研究中按照组织学和分子学改变将NSCLC患者分为7个队列。

      研究结果

      共136例患者接受任何剂量的Mobocertinib治疗,最常见的任何级别的治疗相关不良事件(TRAEs;>25%)包括腹泻(83%)、

      恶心(43%)、皮疹(33%)、呕吐(26%),其中≥3级腹泻发生率为21%(表1)。

      image.png

      28例(22例为初治,6例既往接受过EGFR TKI治疗,但无治疗反应)接受Mobocertinib(160 mg/d)治疗的EGFR ex20ins

      突变NSCLC患者中,研究者评估的ORR为43%(12/28;95%可信区间[CI]:24%~63%),中位DOR达14个月(5.0个月~

      未达到),中位PFS为7.3个月(4.4个月~15.6个月)(表2)。

      image.png


      讨论

          Mobocertinib是一种不可逆EGFR TKI,通过结构引导平台设计,特异性地靶向EGFR ex20ins突变,对携带EGFR ex20ins突变的经治

      转移性NSCLC显示出抗肿瘤活性。尽管这项研究只包括了为数不多的患者,但Mobocertinib表现出较高的缓解率(43%)和良好的中位

      PFS(7.3个月)。第一和第二代EGFR TKIs研究报告的ORR为8%~27%,中位PFS≈3个月,其他EGFR TKIs,如Poziotinib和奥希替尼

      也报告了相似的结果。目前的标准治疗方案多西他赛报告的ORR为14%,中位PFS为3个月。Amivantamab是EGFR-MET双特异性抗体,

      一项Ⅰ期研究中39例可评估的进展期EGFR ex20ins突变NSCLC,研究者评估的ORR为36%,中位PFS为8.3个月。尽管机制不同,但

      Mobocertinib和Amivantamab似乎具有相似的疗效。

      Mobocertinib的不良事件与其他EGFR抑制剂相似,主要是胃肠道和皮肤不良事件。40%患者发生发生了≥3级的与Mobocertinib治疗

      相关的不良事件,其中腹泻最常见(21%)。这项研究的剂量递增和早期扩展阶段,并无腹泻预防计划,后期更新的进食说明允许使用

      或不使用低脂饮食,低脂饮食可能改善胃肠道耐受性且对药代动力学(PK)无影响。管理指南允许在有证据表明肠蠕动频率增加或1级

      腹泻时进行对症治疗。

      Mobocertinib的设计是专门针对难以治疗的EGFR ex20ins突变NSCLC,因此Mobocertinib的治疗范围可能较奥希替尼更窄,因为奥

      希替尼针对的是更常见的EGFR T790M突变、EGFR外显子19缺失突变和外显子21 L858R突变。虽然这项研究无法明确EGFR ex20ins

      的具体亚型与Mobocertinib疗效之间的关系,但在未来研究中可能会呈现某种趋势。这项研究包括6例既往接受过EGFR TKI治

      疗无反应的患者,3例证实对Mobocertinib有治疗反应,因此我们认为EGFR ex20ins在患者进入研究时仍是驱动突变。Mobocertinib

      获得性耐药的机制尚不清楚,Mobocertinib是通过与EGFR的半胱氨酸797形成共价而相互作用,因此耐药的机制可能是C797结合位点

      发生突变。这项研究中另有2个队列分别只纳入了初治和经治的转移性EGFR ex20ins突变 NSCLC患者,接受Mobocertinib治疗,

      拟进一步确认现有结果。Mobocertinib对基线脑转移患者的ORR低,提示颅内治疗活性有限,因此扩展队列的入选标准排除了活动性脑

      转移患者。2020年4月,基于这项研究数据,Mobocertinib被美国食品药品监督管理局(FDA)授予“突破性疗法认定”。目前一项全

      球Ⅲ期随机研究正在招募未经治疗的EGFR ex20ins突变晚期NSCLC,用以比较一线Mobocertinib与含铂化疗治疗的疗效和安全性。




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